domingo, 11 de maio de 2014
sábado, 10 de maio de 2014
IMUNOFARMACOLOGIA SUMÁRIO
IMUNOFARMACOLOGIA
Professor César Augusto
Venâncio da SILVA
Especializando em
Farmacologia Clínica
Pós-graduação Faculdade
ATENEU 2014
Ensaio Teórico
Comparativo – ETC
Sumário.
1.
IMUNOFARMACOLOGIA.
2. Os transtornos do sistema
imunitário.
3. O fármaco.
4.
O sistema imunitário.
5. Ciclosporina.
6.
Indicações da Ciclosporina.
7. Mecanismo de ação.
8. O Interferon.
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
10.
Medicamentos Excepcionais (Uso contínuo
e alto custo).
11.
Tacrolimus.
12.
Tacrolimus entidade molecular.
13.
O uso contraindicado.
14.
Custo econômico do medicamento.
15.
Conclusão.
16. Bibliografia.
Nosso texto aborda uma
síntese comparando a Ciclosporina com o Tacrolimus. Buscamos fazer um parâmetro
quanto ao mecanismo de ação, do ponto de vista clínico e do ponto de vista
comercial.
O tema é parte das
discussões finais, como nota avaliativa da disciplina Imunofarmacologia (Farmacologia Aplicada do Sistema
Imunológico e Hematológico – Caso Semi Intensivo).
Os
transtornos do sistema imunitário podem levar ao aparecimento de doenças
autoimunes, inflamações e cancro. A imunodeficiência verifica-se quando a
atividade do sistema imunitário é inferior ao normal, o que está na origem de
infecções recorrentes e onde existe risco de vida. No ser humano, a
imunodeficiência pode ser consequência de uma doença genética, de uma condição
adquirida como o VIH/SIDA, ou do uso de imunossupressores. Por oposição, a
autoimunidade é a consequência de um sistema imunitário hiperativo que ataca
tecido normal como se fosse um agente externo, como é o caso da artrite
reumatóide ou a diabetes de tipo 1.
O
fármaco a seguir relatado é indicado em Terapia imunossupressora, sendo
essa considerada como a supressão
artificial da resposta imunológica, geralmente com a utilização de
medicamentos, para que o corpo não rejeite, por exemplo, um novo órgão, através
do seu sistema imune. Um desses medicamentos é a ciclosporina. Este sistema imune é também responsável pela
prevenção e tratamento das infecções às quais estamos expostos no dia a dia.
Após qualquer tipo de transplante, a tendência natural do sistema imune é
desencadear uma reação de defesa chamada de rejeição. Para que isso não ocorra,
o mesmo deve ser mantido num nível reduzido de atividade (suprimido), o
suficiente para não ocorrer rejeição do órgão transplantado, mas não o bastante
para que permita a ocorrência de infecções por microorganismos oportunistas que
vivem em nosso corpo ou no ambiente que nos cerca.
O sistema imunitário ou sistema
imunológico ou ainda sistema imune é um sistema de estruturas e processos
biológicos que protege o organismo contra doenças. De modo a funcionar
corretamente, o sistema imunitário deve detectar uma imensa variedade de
agentes, desde os vírus aos parasitas, e distingui-los do tecido saudável do
próprio corpo.
A cortisona (ou
corticosteróides são uma classe de hormonas esteróides que são produzidas no
córtex adrenal) foi o primeiro imunossupressor identificado, mas sua ampla gama
de efeitos colaterais limitou seu uso. A azatioprina, mais específica, foi
identificada em 1959, mas a descoberta da ciclosporina em 1970 permitiu
significante expansão dos procedimentos de transplante de rim entre
doadores-receptores menos compatíveis. Este medicamento também é bastante
utilizado em transplantes de fígado, pulmão, pâncreas e coração.
Ciclosporina.
A CICLOSPORINA é um polipeptídeo cíclico constituído por 11 amino-ácidos. É
um poderoso imunossupressor, capaz de prolongar nos animais, a sobrevida aos
transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea,
intestino delgado e pulmão.
A Ciclosporina é uma droga imunossupressora, isolada do fungo Tolypocladium
inflatum, habitante do solo. A ciclosporina deve ser utilizada somente por
médicos que tenham experiência em tratamento imunossupressor e tratamento de
transplante de órgãos ou de medula óssea. Os pacientes que recebem ciclosporina
devem ser tratados em locais equipados com laboratórios adequados e
acompanhados por profissionais treinados. O médico responsável pelo tratamento
de manutenção deve receber informações completas para o acompanhamento do
paciente. A forma oral de ciclosporina não contém óleo de rícino
polioxietilenado. A ciclosporina não deve ser administrada juntamente com
outros agentes imunossupressores, com exceção de corticosteróides. No entanto,
alguns centros usam ciclosporina juntamente com azatioprina e corticosteróides
ou outros agentes imunossupressores, todos em baixas doses, com o objetivo de
reduzir o risco de nefrotoxicidade com a ciclosporina. Não se pode esquecer o
fato de que a imunossupressão excessiva pode levar a uma sensibilidade
aumentada à infecção e ao possível desenvolvimento de linfoma.
A ciclosporina suprime as reações imunológicas que causam rejeição de
órgãos transplantados, reduzindo a probabilidade de rejeição, com a vantagem de
não apresentar os efeitos colaterais indesejáveis de outras drogas usadas para
esse fim. A ciclosporina tornou-se disponível em 1979, possibilitando o retorno
às atividades de transplante anteriormente abandonadas. Como resultado do uso
da ciclosporina, as cirurgias bem-sucedidas de transplantes tornaram-se
corriqueiras.
É o medicamento de primeira escolha na linha terapêutica, mas há vários
efeitos colaterais atribuídos ao seu uso, entre eles a hiperplasia gengival.
Indicações da Ciclosporina.
Transplante de órgãos: prevenção da rejeição do enxerto em transplantes
alogênicos de rim, fígado, coração, coração-pulmão associados, pulmão e
pâncreas. Tratamento da rejeição de transplante em pacientes que receberam
anteriormente outros imunossupressores. Transplante de medula óssea. Prevenção
da rejeição do enxerto após transplante de medula óssea. Prevenção ou
tratamento da reação enxerto-versus-hospedeiro (GVHD). Doenças auto-imunes.
Uveíte endógena. Uveíte intermediária ou posterior ativa que ameaça a visão, de
etiologia não infecciosa, quando a terapia convencional não der resultado ou
causar efeitos colaterais inaceitáveis. Uveíte de Behçet com crises
inflamatórias repetidas envolvendo a retina. Psoríase. Ciclosporina é indicada
em pacientes com psoríase severa, quando a terapia convencional é inapropriada
ou ineficaz. Síndrome nefrótica. Síndrome nefrótica esteróide-dependente e
esteróide-resistente, em adultos e crianças, causada por doenças glomerulares,
nefropatias de alteração mínima, glomeruloesclerose focal e segmental ou
glomerulonefrite. Pode-se usar Ciclosporina para induzir remissões e para
mantê-las. Pode-se, também, usar para manter a remissão induzida por
esteróides, permitindo a retirada dos esteróides.
Mecanismo
de ação.
A ciclosporina é um imunomodulador específico com ação na inibição de
linfócitos T. Os linfócitos T ou células
T pertencem a um grupo de glóbulos brancos do sangue e são os principais
efetores da chamada imunidade celular. São fabricados na medula óssea e sofrem
posterior maturação no timo a partir de precursores indiferenciados da medula
óssea. É no timo que os linfócitos T adquirem os respectivos receptores
membranares específico. Estas células contêm o TCR (do inglês T cell receptor,
ou seja, receptor de células T), receptor específico dessas células. Este
receptor permite aos linfócitos T uma grande variedade de reconhecimento a
antígenos.
O farmaco age como imunomoduladores, ou seja, substâncias que atuam no
sistema imunológico conferindo aumento da resposta orgânica contra determinados
microorganismos, incluindo vírus, bactérias e protozoários, mediante a produção
de interferon e seus indutores.
O Interferon, Interferona ou Interferão é uma proteína
produzida por todos os animais vertebrados e por alguns invertebrados.
O interferon é produzido pelas células do organismo
para defendê-lo de agentes externos como vírus, bactérias e
células de tumores. Os interferons induzem
um estado de resistência antiviral em células teciduais não infectadas. O
vírus, ao replicar-se, vai ativar o gene codificante do interferon. Após a
síntese proteica, a proteína sai da célula e entra na corrente sanguínea, até
chegar às células vizinhas que ainda não foram atacadas. A proteína liga-se à
membrana celular dessas células e ativa o gene codificante de
proteínas antivirais. Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação
do vírus, quando este tentar replicar-se nessas células. Os IFN são produzidos
na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a
muitas viroses.
Um grupo de interferons (IFNalfa e IFNbeta) é produzido por células infectadas
por vírus, e um outro grupo (IFNgama) é sintetizado por determinadas células ou
linfócitos
T ativados.
No homem, a CICLOSPORINA deu resultados positivos nos transplantes
alogênicos de rim, medula óssea, fígado, coração, coração-pulmão e pâncreas.
Inúmeros estudos em animais evidenciaram que a CICLOSPORINA inibe o
desenvolvimento das reações imunitárias mediadas por células, incluindo
imunidade ao aloenxerto, reações de hipersensibilidade cutânea tardia,
encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, reação enxerto-versus-hospedeiro
e também a produção de anticorpos dependente dos linfócitos T (T cell growth
factor, TCGF). Ao que parece, a CICLOSPORINA bloqueia os linfócitos durante a
fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação desencadeada por antígeno
de linfocinas das células T ativadas.
Todos os dados disponíveis indicam que a CICLOSPORINA age sobre os
linfócitos de maneira específica e reversível. Ao contrário dos agentes
citostáticos, a CICLOSPORINA não deprime a hematopoiese e não altera a função
dos fagócitos. Os pacientes tratados com CICLOSPORINA são menos susceptíveis às
infecções do que aqueles submetidos a outro tipo de tratamento imunossupressor.
Após administração oral da CICLOSPORINA, as concentrações máximas no plasma
são alcançadas dentro de 1 a 6 horas. A biodisponibilidade absoluta da solução
oral é de 20-50% (média de 34%) em estado de equilíbrio. A CICLOSPORINA é
amplamente distribuída fora do volume sanguíneo. No sangue, 33-47% encontram-se
no plasma, 4-9% nos linfócitos, 5-12% nos granulócitos, 41-58% nos eritrócitos.
No plasma, a ligação da CICLOSPORINA com as proteínas, principalmente as
lipoproteínas é da ordem de 90%. O metabolismo da CICLOSPORINA fornece
aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única.
A eliminação ocorre principalmente por via biliar; somente 6% da dose oral é
excretado na urina e 0,1% é excretado na urina inalterado.
A meia-vida na fase de eliminação do sangue é cerca de 19 horas,
independentemente da dose e da via de administração.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
Deve-se tomar muito cuidado ao se administrar CICLOSPORINA com antibióticos
ou com outros medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos, por exemplo,
aminoglicosídeos e anfotericina B. Foi observado que a trimetoprima, quando
administrada simultaneamente com a CICLOSPORINA, provoca uma deterioração
reversível da função renal. O cetoconazol aumenta as concentrações plasmáticas
de CICLOSPORINA.
Ao contrário, a fenitoína, rifampicina e isoniazida podem diminuir as
concentrações séricas ou hemáticas da CICLOSPORINA. Analogamente, também a
administração intravenosa (mas não a oral) de sulfadimidina e de trimetoprima
induz a uma acentuada redução dos níveis séricos de CICLOSPORINA. Recomenda-se,
portanto, que se evite a administração simultânea de CICLOSPORINA com estes
fármacos.
Caso a administração associada seja inevitável, são essenciais a
monitoração cuidadosa da concentração sangüínea de CICLOSPORINA e modificações
adequadas na respectiva dose. Observou-se que a CICLOSPORINA reduz a depuração
de prednisolona. Ao contrário, o tratamento com doses elevadas de
metilprednisolona pode aumentar a concentração sangüínea de CICLOSPORINA.
Também ocorre interação com: ciprofloxacina, melfalan, colchicina, agentes
antiinflamatórios não hormonais, lovastatina, eritromicina, josamicina,
doxiciclina, contraceptivos orais, propafenona, bloqueadores do canal de
cálcio, barbitúricos, carbamazepina, metamizole.
Medicamentos
Excepcionais (Uso contínuo e alto custo).
É um direito do cidadão
que pode ser inclusive questionado em juízo.
Os medicamentos de
dispensação excepcional são, geralmente, de uso contínuo e de alto custo. São
usados no tratamento de doenças crônicas e raras, e dispensados em farmácias específicas
para este fim. Por representarem custo elevado, sua dispensação obedece a regras
e critérios específicos. O Programa de Medicamentos Excepcionais foi criado em
1993 e posteriormente, através de novas Portarias, o Ministério da Saúde
ampliou de forma significativa o número de medicamentos excepcionais
distribuídos pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Para a dispensação dos
Medicamentos Excepcionais são utilizados alguns critérios, como diagnóstico,
esquemas terapêuticos, monitorização/acompanhamento e demais parâmetros, contidos
nos Protocolos Clínicas e Diretrizes Terapêuticas, estabelecidas pela
Secretaria de Assistência à Saúde (SAS), do Ministério da Saúde. Os protocolos
também relacionam os medicamentos que são fornecidos pelo programa. As regras
referentes aos medicamentos excepcionais são definidas pelo Ministério da
Saúde, sendo que o principal documento exigido para o Programa é o Laudo para
Solicitação/Autorização de Medicamentos de Dispensação Excepcional (LME). Desta
forma, para a dispensação destes medicamentos é necessário:
• Que o medicamento
faça parte do Programa de Medicamentos Excepcionais;
• Que seja respeitado o
Protocolo Clínico definido pelo Ministério da Saúde;
• O Laudo para
Solicitação/Autorização de Medicamentos de Dispensação Excepcional (LME)
devidamente preenchido pelo médico solicitante;
• A receita médica, com
identificação do paciente em duas vias, legível e com nome do princípio ativo e
dosagem prescrita;
• O Cartão Nacional de
Saúde;
• Relatório médico;
• Termo de
consentimento;
• Exames médicos.
Além de outros
medicamentos relacionados, encontramos:
• CICLOSPORINA 10 MG -
POR CÁPSULA;
• CICLOSPORINA 100 MG -
POR CÁPSULA;
• CICLOSPORINA 100
MG/ML - SOLUÇÃO ORAL - POR FRASCO;
• CICLOSPORINA 25 MG -
POR CÁPSULA;
• CICLOSPORINA 50 MG -
POR CÁPSULA.
Tacrolimus.
Consiste num macrólido
descoberto e isolado em 1984, e surge como produto normal da fermentação da
bactéria Streptomyces tsukubaesis. Foi originalmente descoberto a partir de um
caldo de fermentação de solo japonês. É usado como fármaco com atividade
imunosupressora potente, sendo usado principalmente após transplante alogênico
de um órgão, reduzindo a atividade imunológica do paciente, reduzindo assim o
risco de rejeição do órgão.
O conceito de trocar
órgãos ou tecidos, com graves problemas, por outros saudáveis é tão antigo como
a própria civilização, mas apenas em 1954 foi possível realizar o primeiro
transplante humano bem sucedido. Desde então melhorias das técnicas de cirurgia
e preservação dos órgãos, o aprofundamento dos conhecimentos de Imunologia e o
desenvolvimento na área farmacêutica de imunosupressores, juntaram-se para
tornar os transplantes humanos parte da rotina clínica. Parte deste sucesso
deve-se ao Tacrolimus.
Tacrolimus é uma
entidade molecular também conhecida por FK-506 ou fujimicina.
Tacrolimus se liga aos
receptores na célula chamados proteínas conectoras FK. O complexo fármaco-protéico
resultante inibe a calcineurina (transmissor de fosfatase dependente de cálcio)
que por sua vez, reduz a atividade dos linfócitos T do sistema imunológico. Como
conseqüência disso, as células T não liberam suas citosinas (que ocasionam a
inflamação, vermelhidão e o prurido). Adicionalmente, o Tacrolimus possui
efeito direto nas células da pele (queratinócitos). Aparentemente, ele reduz o
número de receptores IL-8 de citosina no queratinócito, reduzindo assim, a
inflamação. Recentemente, foi apresentado no Congresso Mundial de Dermatologia
em Paris o uso do Tacrolimus para o tratamento do vitiligo, sem necessidade do
uso de radiação ultravioleta. O tratamento tópico proporcionou boa
repigmentação no uso duas vezes ao dia, após um período de quatro meses, sem
grandes efeitos colaterais. Tacrolimus pertence a um grupo de fármacos chamados
lactonas macrolídeas ou inibidores da calcineurina. Possui atividade
imunossupressora semelhante à da Ciclosporina, sendo também utilizado para
prevenir a rejeição de transplantes de órgãos. Estudos clínicos mostraram que o
Tacrolimus (principalmente quando aplicado de forma tópica) é um tratamento
eficaz para doenças inflamatórias da pele, tais como a dermatite atópica e a
psoríase. Tacrolimus atua no sistema imunológico e diretamente nas células da
pele. Seu mecanismo de ação é similar ao do creme de Pimecrolimus.
O uso é contraindicado
nos casos de hipersensibilidade conhecida a Tacrolimus ou qualquer outro
componente da preparação, bem como nos casos de gravidez e amamentação, nos casos
de infecções de pele confirmadas ou mesmo suspeita de infecções (bacterianas ou
virais). Deve-se evitar a exposição à luz solar natural ou artificial, durante
o uso de Tacrolimus.
A maioria dos pacientes
tolera bem o uso de Tacrolimus. O efeito adverso tópico mais comum pode ser
sentido ao redor do local de aplicação, como uma sensação de calor ou de
queimação. Este efeito é geralmente suave ou moderado e desaparece após alguns dias
de tratamento. Porém, se esta reação persistir por mais de uma semana o tratamento
deve ser reavaliado. Outros efeitos comuns incluem dor de cabeça, tosse, febre,
sintomas de gripe, dores musculares, infecção dos folículos pilosos
(foliculite) e acne. Ao contrário dos corticosteróides tópicos, Tacrolimus não
ocasiona o afinamento da pele, sendo, portanto, apropriado para aplicação em
áreas de pele fina como o rosto, pescoço e dobras de pele.
Custo econômico do
medicamento:
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Takfa 0.5 (Tacrolimus 0.5mg), 20 pills
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€29 ($38)
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Takfa 0.5 (Tacrolimus 0.5mg), 30 pills
|
€41.2 ($54)
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Takfa 0.5 (Tacrolimus 0.5mg), 60 pills
|
€78.5 ($103)
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Takfa 0.5 (Tacrolimus 0.5mg), 90 pills
|
€110.5 ($145)
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Takfa 1 (Tacrolimus 1mg), 20 pills
|
€43.5 ($57)
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Takfa 1 (Tacrolimus 1mg), 30 pills
|
€63.3 ($83)
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Takfa 1 (Tacrolimus 1mg), 60 pills
|
€122.7 ($161)
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Takfa 1 (Tacrolimus 1mg), 90 pills
|
€177.6 ($233)
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Conclusão.
A ciclosporina
apresenta menos reações adversas, porém as experimentações clínicas demostra
que ao Clínico Médico, deve avaliar o seu uso de caso-a-caso.
Bibliografia.
1.
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